在人体这个复杂而精妙的“王国”中，免疫系统如同忠诚的卫士，时刻守护着我们的健康，在免疫系统庞大的“军队”里，有一支特殊而强大的力量——NK细胞，它宛如训练有素的精锐部队，在抵御疾病、维持机体免疫平衡等方面发挥着不可替代的关键作用，随着医学研究的不断深入，NK细胞的神秘面纱正逐渐被揭开，其在免疫治疗等领域展现出的巨大潜力，也为人类战胜疾病带来了新的希望。
NK细胞的发现与命名
NK细胞,即自然杀伤细胞（Natural Killer Cell），它的发现历程充满了探索与惊喜，20世纪70年代初，科学家在研究淋巴细胞对肿瘤细胞的杀伤作用时，意外地发现了一种淋巴细胞，它不需要预先致敏，就能对某些肿瘤细胞和被病毒感染的细胞进行直接杀伤，这种独特的细胞就是NK细胞。
之所以将其命名为自然杀伤细胞,是因为它具有“自然”的杀伤特性，与T细胞等其他免疫细胞不同，NK细胞无需经过抗原刺激和克隆扩增等复杂的过程，就能迅速识别并杀伤靶细胞，这种“天然”的免疫反应能力使它在免疫防御的早期阶段就能够发挥重要作用，为机体抵御外来病原体和肿瘤细胞的侵袭提供了一道快速而有效的防线。
NK细胞的生物学特性
细胞来源与发育
NK细胞起源于骨髓中的造血干细胞,在骨髓微环境中，造血干细胞首先分化为共同淋巴样前体细胞（CLP），然后CLP进一步分化为NK细胞前体细胞（NKP），NKP在骨髓中经过一系列的发育和成熟过程，最终成为具有功能活性的NK细胞。
在NK细胞的发育过程中,受到多种细胞因子和转录因子的调控，白细胞介素 - 15（IL - 15）是NK细胞发育和存活的关键细胞因子，它能够促进NK细胞的增殖、分化和成熟，转录因子如Eomes、T - bet等也在NK细胞的发育过程中发挥着重要的调控作用，它们参与调控NK细胞表面受体的表达和功能，从而影响NK细胞的杀伤活性和免疫调节功能。
细胞形态与表面标志
NK细胞在形态上具有一定的特征,它通常比T细胞和B细胞大，细胞质中含有丰富的嗜天青颗粒，这些颗粒中储存着穿孔素、颗粒酶等细胞毒性物质，是NK细胞发挥杀伤作用的重要武器。
NK细胞表面表达多种特异性的表面标志,这些标志对于NK细胞的识别、激活和功能调控具有重要意义，CD56和CD16是NK细胞较为重要的表面标志，CD56是一种神经细胞黏附分子，根据CD56表达水平的不同，NK细胞可分为CD56bright和CD56dim两个亚群，CD56bright亚群主要分泌细胞因子，如干扰素 - γ（IFN - γ）、肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）等，在免疫调节中发挥重要作用；而CD56dim亚群则具有更强的细胞毒性，是NK细胞杀伤靶细胞的主要效应亚群，CD16是一种低亲和力的IgG Fc受体，它能够介导抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC），即当抗体与靶细胞表面的抗原结合后，NK细胞通过CD16与抗体的Fc段结合，从而识别并杀伤靶细胞。
杀伤机制
NK细胞具有多种杀伤靶细胞的机制,主要包括以下几种：
- 穿孔素 - 颗粒酶途径：当NK细胞识别到靶细胞后，细胞内的颗粒会迅速向免疫突触部位移动并释放穿孔素和颗粒酶，穿孔素能够在靶细胞膜上形成小孔，使颗粒酶能够进入靶细胞内，颗粒酶是一种丝氨酸蛋白酶，它能够激活靶细胞内的半胱天冬酶级联反应，诱导靶细胞凋亡。
- 死亡受体途径：NK细胞表面表达多种死亡受体，如FasL（ Fas配体）和TNF - related apoptosis - inducing ligand（TRAIL，肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体）等，当NK细胞与靶细胞接触时，这些死亡受体能够与靶细胞表面相应的死亡受体配体结合，从而激活靶细胞内的凋亡信号通路，导致靶细胞凋亡。
- ADCC作用：如前文所述，NK细胞通过表面的CD16与结合在靶细胞表面的抗体Fc段结合，从而识别并杀伤靶细胞，这种杀伤机制使得NK细胞能够借助抗体的特异性识别功能，对多种病原体感染的细胞和肿瘤细胞进行杀伤。
NK细胞在免疫防御中的作用
抵御病毒感染
NK细胞在抵御病毒感染方面发挥着至关重要的作用,在病毒感染的早期阶段，当机体的特异性免疫反应尚未完全启动时，NK细胞能够迅速识别并杀伤被病毒感染的细胞，从而限制病毒的复制和扩散。
在甲型流感病毒感染时,NK细胞能够通过识别被感染细胞表面的应激信号和病毒抗原，迅速激活并发挥杀伤作用，NK细胞分泌的IFN - γ等细胞因子还能够抑制病毒的复制，同时激活其他免疫细胞，如巨噬细胞和T细胞等，增强机体的抗病毒免疫反应，在乙肝病毒感染和艾滋病病毒感染等慢性病毒感染性疾病中，NK细胞的功能状态也与疾病的发生、发展和转归密切相关，研究发现，慢性乙肝患者体内NK细胞的杀伤活性和细胞因子分泌功能可能存在异常，这可能影响机体对乙肝病毒的清除能力，导致病毒持续感染。
抗肿瘤免疫
NK细胞是机体抗肿瘤免疫的重要组成部分,它能够识别并杀伤多种肿瘤细胞，包括白血病细胞、淋巴瘤细胞和实体瘤细胞等，NK细胞抗肿瘤的机制主要包括直接杀伤肿瘤细胞和免疫调节两个方面。
在直接杀伤方面,NK细胞通过上述的穿孔素 - 颗粒酶途径、死亡受体途径和ADCC作用等机制，对肿瘤细胞进行攻击，肿瘤细胞表面通常会表达一些异常的分子，如应激蛋白和肿瘤相关抗原等，这些分子能够被NK细胞表面的受体识别，从而激活NK细胞，使其对肿瘤细胞发起攻击。
在免疫调节方面,NK细胞分泌的细胞因子如IFN - γ等能够激活巨噬细胞和T细胞等其他免疫细胞，增强机体的抗肿瘤免疫反应，NK细胞还能够调节肿瘤微环境中的免疫细胞和细胞因子网络，抑制肿瘤细胞的免疫逃逸，NK细胞可以通过分泌TNF - α等细胞因子，抑制肿瘤血管生成，从而限制肿瘤细胞的营养供应和生长扩散。
NK细胞功能的调控
激活与抑制性受体的平衡
NK细胞的功能受到激活与抑制性受体的精细调控,NK细胞表面表达多种激活受体和抑制受体，这些受体之间的平衡决定了NK细胞的活化状态和杀伤活性。
激活受体如NKG2D、NKp30、NKp44和NKp46等，它们能够识别靶细胞表面的应激相关分子或配体，从而激活NK细胞，NKG2D能够识别肿瘤细胞或病毒感染细胞表面高表达的MICA、MICB等配体，当NKG2D与配体结合后，能够激活NK细胞内的信号转导通路，使NK细胞发挥杀伤作用。
抑制受体如KIR（杀伤细胞免疫球蛋白样受体）和NKG2A等，它们能够识别正常细胞表面的主要组织相容性复合体（MHC） - I类分子，当NK细胞与正常细胞接触时，抑制受体与MHC - I类分子结合，能够抑制NK细胞的激活信号，从而避免NK细胞对正常细胞的杀伤，在肿瘤细胞或病毒感染细胞中，由于MHC - I类分子表达下调或缺失，NK细胞的抑制信号减弱，而激活信号相对增强，从而使NK细胞能够识别并杀伤这些异常细胞。
细胞因子的调节作用
细胞因子在NK细胞的功能调控中也发挥着重要作用,多种细胞因子能够影响NK细胞的发育、存活、激活和功能，除了前文提到的IL - 15外，IL - 2、IL - 12、IL - 18等细胞因子也对NK细胞具有重要的调节作用。
IL - 2能够促进NK细胞的增殖和存活，增强NK细胞的杀伤活性，IL - 12和IL - 18能够协同作用，激活NK细胞，使其分泌大量的IFN - γ，从而增强NK细胞的抗病毒和抗肿瘤免疫反应，一些细胞因子如转化生长因子 - β（TGF - β）和白细胞介素 - 10（IL - 10）等则具有抑制NK细胞功能的作用，TGF - β能够抑制NK细胞的增殖和杀伤活性，促进NK细胞向免疫抑制性表型转化；IL - 10能够抑制NK细胞分泌细胞因子和杀伤靶细胞的能力，在肿瘤微环境中，肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞等常常分泌TGF - β和IL - 10等细胞因子，这些细胞因子能够抑制NK细胞的功能，导致肿瘤细胞的免疫逃逸。
NK细胞在免疫治疗中的应用
过继性NK细胞治疗
过继性NK细胞治疗是近年来兴起的一种肿瘤免疫治疗方法,它是指从患者自身或健康供体中获取NK细胞，在体外进行扩增和激活后，再回输到患者体内，以增强患者的抗肿瘤免疫能力。
过继性NK细胞治疗具有多种优势,NK细胞具有广谱的抗肿瘤活性，能够识别并杀伤多种肿瘤细胞，不受肿瘤细胞MHC - I类分子表达状态的限制，因此对于一些MHC - I类分子表达下调或缺失的肿瘤细胞具有较好的杀伤效果，NK细胞的制备相对简单，不需要进行复杂的基因编辑和抗原特异性筛选，能够在较短的时间内制备出大量的NK细胞用于治疗，NK细胞的免疫原性相对较低，回输到患者体内后引起严重免疫排斥反应的风险较小。
过继性NK细胞治疗在多种肿瘤的治疗中都取得了一定的进展,在白血病的治疗中，多项临床研究表明，回输体外扩增激活的NK细胞能够显著提高患者的完全缓解率和无病生存率，在实体瘤的治疗方面，如黑色素瘤、肺癌和结直肠癌等，过继性NK细胞治疗也显示出了一定的疗效，能够延长患者的生存期，提高患者的生活质量。
NK细胞与免疫检查点抑制剂联合治疗
免疫检查点抑制剂是近年来肿瘤免疫治疗领域的重大突破,它通过阻断免疫检查点分子，如程序性死亡受体 - 1（PD - 1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原 - 4（CTLA - 4）等，解除肿瘤细胞对T细胞的免疫抑制，从而激活机体的抗肿瘤免疫反应。
NK细胞与免疫检查点抑制剂联合治疗具有协同增效的作用,免疫检查点抑制剂能够解除肿瘤微环境中对T细胞的免疫抑制，同时也能够改善NK细胞的功能状态，PD - 1/PD - L1抑制剂能够阻断肿瘤细胞表面PD - L1与NK细胞表面PD - 1的结合，从而解除PD - 1对NK细胞的抑制作用，增强NK细胞的杀伤活性，NK细胞能够通过分泌细胞因子等方式，激活T细胞和巨噬细胞等其他免疫细胞，增强免疫检查点抑制剂的抗肿瘤效果，临床研究显示，NK细胞与免疫检查点抑制剂联合治疗在一些难治性肿瘤的治疗中取得了较好的疗效，为肿瘤患者带来了新的治疗选择。
NK细胞作为人体免疫系统中的重要成员,在免疫防御、抗肿瘤免疫和免疫调节等方面发挥着关键作用，随着对NK细胞生物学特性和功能机制的深入研究，NK细胞在免疫治疗领域展现出了巨大的潜力，过继性NK细胞治疗和NK细胞与免疫检查点抑制剂联合治疗等新型免疫治疗方法为肿瘤和感染性疾病的治疗带来了新的希望，目前NK细胞治疗仍面临一些挑战，如NK细胞的体外扩增效率、回输后的存活和功能维持等问题，需要进一步的研究和探索，相信在未来，随着技术的不断进步和研究的不断深入，NK细胞治疗将能够更加完善和成熟，为人类健康事业做出更大的贡献，为更多患者带来治愈的曙光。